摘要：
艾瑞昔布（Imrecoxib,CAS:395683-14-4），化学名为N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-2-吡咯酮，是我国自主研发的第一个COX-2选择性抑制剂，属于非甾体抗炎药（NSAIDAs），用于治疗膝关节炎，抗炎镇痛作用明显。
与传统非甾体抗炎药相比，艾瑞昔布对消化系统和心血管系统等的不良反应明显更少，本文不仅研究了艾瑞昔布API的工艺路线，还研究了艾瑞昔布代谢产物、工艺杂质、碱降解杂质，更重点研究并解析了系列光降解杂质。
关键词：
艾瑞昔布、“高效低毒”非甾体药物、工艺杂质、降解杂质、光降解杂质。
图1 艾瑞昔布构效关系
引言
传统非甾体抗炎药，其对胃炎肠道副作用一直是药学家的梦魇。
在上世纪九十年代末国外科学家率先发现这类药物的靶标环氧合酶（COX）存在两种工具酶COX-1和COX-2，据此辉瑞和MERCK公司先后研发了塞来昔布（Celecoxib）和罗非昔布（Rofecoxib）。尤其是塞来昔布的出现，作为全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药，成功解决了传统非甾体抗炎镇痛药物对胃肠损伤方面的难题，被誉为“里程碑式的突破”。
江苏恒瑞医药敏锐洞悉，引用药效团和骨架跃迁理念，紧跟其后。自上世纪90年代起，艾瑞昔布开始布局，历史14年深耕，于2011年6月获批上市。艾瑞昔布的成功获批，是我国医药创新领域的一大突破。
恒瑞医药从研发初期，秉承“适度抑制”理念，平衡了高选择性COX-2抑制和COX-1抑制。这一行为旨在抑制炎症和疼痛的同时，继续维持体内PGI2与TxA2的平衡，从而降低了胃肠道刺激和心血管损伤的几率。
昔布类药物诞生到上市一直倍受关注，也曾引起人们对昔布药物安全性的争论，部分昔布药物如罗非昔布、伐地昔布和罗美昔布因心血管不良反应，在2004年后相继撤市。“山重水复疑无路，柳暗花明又一村。”我国科研人员在研发实力和辅助工具稍落后的时候，刻苦钻研，成功研发出了实现了一款“高效低毒”的国产新药-艾瑞昔布，实现了此类结构药物安全和疗效果上的飞跃。
图2 从左到右：塞来昔布、罗非昔布、艾瑞昔布、帕瑞昔布
江苏恒瑞医药名下该产品目前虽尚未在国外上市，但市场表现和竞争力优势明显。目前艾瑞昔布的主要竞争对手包括塞来昔布和注射用帕瑞昔布钠。尽管二者占据较高的市场份额，但随着消费者对生活品质和健康的关注与需求的不断提升，艾瑞昔布凭借其较低的胃肠道刺激和心血管损伤风险，对于长期用药者来说是更优势选择。
据统计，艾瑞昔布获批上市后销售额稳步攀升，并于2017年进入国家医保，2023年期销售额更是高达9.83亿元。艾瑞昔布的市场占有率是昔布类药物中增长最快的品种，且目前尚无其他仿制产。凭借其“高效低毒”性，未来关节炎用药格局的变化将使艾瑞昔布获得更大的市场前景。
艾瑞昔布的知识产权保护相当完善，化合物专利在2020.4.17到期，晶型专利于2029年到期，制剂专利将延续到2038年。这也将是艾瑞西布仿制研究和创新研究的窗口期，市场潜力未来可期。
本文通过对艾瑞昔布API合成路线的研究和体内代谢产物的分析，综合研究了艾瑞昔布各类杂质。包括代谢产物、工艺杂质、碱降解杂质、光降解杂质等，更是系统全面的研究并解析了光降解原理和产生的各类的光致降解杂质，提供了全面杂质和杂质生产研究过程。
1.艾瑞昔布API合成路线
1.1经典路线A（见图3）
图3 艾瑞昔布API经典合成路线A
1.2改进路线B（见图4）
图4 艾瑞昔布API改进合成路线B
经典路线A的每一步得到的都是固体，易于纯化、收率较高，但是步骤较长（6步）。
同样的起始物料，改进后的路线B反应步骤减少至三步，是一条更具有生产价值的新路线：将不饱和内酯通过正丙胺胺解，其不饱和内酯直接变换为不饱和内酰胺，在不改变原料的前提下，显著提高了艾瑞昔布的收率和质量。但是I048008到I048009的环合反应收率较低，最后一步反应也不是太干净，纯化工作量较大。
2.杂质研究
2.1代谢产物
图5 艾瑞昔布代谢产物I048001和I048003
图5所示，艾瑞昔布经过CYP3A酶代谢，其结构中的4,-甲基氧化为4,-羟甲基化合物（CAS:896729-07-0），由于其t1/2较短，会快速氧化代谢为4,-羧基化合物（CAS:896729-08-1），并以4,-羧基化合物与其葡萄糖醛酸结合物的形式排除。经过相关资料表明通过化学合成化合物896729-07-0和896729-08-1的选择性和抗炎活性与API相近。
2.2碱性氧化降解杂质
图6 艾瑞昔布碱降解杂质I048004和I048005
艾瑞昔布对酸比较稳定，但对碱不稳定，经典路线A第六步关环反应在碱性条件进行，容易产生碱性氧化降解产生杂质3038592-00-3和杂质3038592-01-4，如下图6所示。
2.3工艺杂质
采用上述1.1经典路线，产生的中间体杂质如下图7所示。
中间体3（CAS号:93114-06-8）采用正丙胺开环会产生极少量的异构体杂质I048021；
同时中间体3和开环后的中间体4（CAS号:479679-98-6）再次发生开环产生杂质4A；
中间体4和5缩合成6（CAS号:657419-48-2）的过程中，过量的羰基二咪唑缩合剂可与中间体4反应产生杂质I048020和杂质4B。同时该步反应，中间体4结构中的氨基为高活性第一反应位点，但羟基也有可能发生缩合而产生杂质I048012。
备注：工艺中间体及中间体杂质汇总如下述表1中所示。
图7 艾瑞昔布工艺杂质
2.4光降解杂质
通常药物分子结构中含有光敏基团（如烯烃、芳香族化合物等），在光照（图8所示）条件下，药品分子中的共轭体系发生解离产生自由基。这些自由基可以继续引发其他分子的光降解反应，形成链式反应，生成新的化合物，导致药物活性丧失。也可能是药品分子吸收能量后直接导致化学键的断裂，生成新的化学物质。
图8 光照波长
本文对艾瑞昔布API进行常温高压紫外照射，摸索了降解时长、光照能量对其降解程度的影响。通过比较药物分子在光照前后的HPLC色谱特征和质谱图，研究其光降解程度、光降解产物（图9所示）以降解产物占比并探讨了光降解机理。
图9艾瑞昔布光降解杂质
3.结论
表1艾瑞昔布工艺中间体杂质、CAS号、恒丰万达货号
表2艾瑞昔布代谢产物、CAS号、恒丰万达货号
表3艾瑞昔布碱降解产物、CAS号、恒丰万达货号
表4艾瑞昔布光降解产物、CAS号、恒丰万达货号
